近期,国产阿尔兹海默病新药“九期一” 国际Ⅲ期临床试验获美国FDA批准,在行业引起广泛关注。九期一作为国际首个靶向脑-肠轴的阿尔兹海默病治疗新药,代表一种全新的技术路线。其临床作用机制表明,通过重塑肠道菌群平衡,抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多,减少外周及中枢炎症,降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化,从而改善认知功能。

阿尔兹海默病(Alzheimer′s disease,AD)是一种神经退行性疾病,目前已成为全球面临的重大健康和社会经济问题之一,但其具体发病机制尚不明确,且至今仍未找到有效的防治方法。

《2018年全球阿尔兹海默病报告》指出AD是人类的问题,也是一个全球性的问题。全球每3秒钟就将有1例痴呆患者产生。2018年全球约有5千万人患有AD,到2050年,这一数字将增至1.52亿。

据估计,2018年全球AD相关的社会经济成本为1万亿美元,到2030年,这一数字将增至2万亿美元。由于社会经济负担较大,随着全球老龄化进一步加剧,阿尔兹海默病的致病机制以及治疗方案亟需破局。

肠道菌群与阿尔兹海默病关联性的研究逐步深入

人体肠道内有1000～1500种,约100万亿细菌,是人体细胞数量的10倍,总重量约为1.5kg,相当人体肝脏的重量。人体肠道微生物群落的宏基因组学中,所包含的基因目约为人体自身基因数的100倍。在健康人体的肠道细菌中,拟杆菌们和后壁菌们多于90%。

研究表明,肠道菌群会随着人体年龄的增长表现出差异性。成年人的肠道菌群种类丰富,老年人的肠道菌群的多样性降低,后壁菌门和拟杆菌们的比例明显下降,此外,老年人群免疫力降低,肠道易感性增加均影响了肠道菌群的构成和分布。当机体处于病理状态时,肠道菌群会发生相应的改变。

肠道菌群有促进人体营养物质的吸收、合成维生素、促进免疫、系统发育、维护免疫系统正常功能等重要作用。随着对肠道菌群和AD的相关性的研究逐渐深入,越来越多的证据表明,肠道菌群与中枢神经系统之间通过脑肠轴相互影响。

肠道菌群可通过影响肠道功能、神经发生以及调控肠道代谢产物调节AD的神经炎症,此外,肠道菌群组成异常还可增加肠道屏障通透性、激活免疫系统、引发全身炎症,进而损害血脑屏障,加重神经炎症和神经损伤,导致神经退行性变,益生菌对逆转肠道菌群失调引起的AD病程加重及记忆认知缺陷具有重要作用。

肠道菌群是如何通过脑肠轴影响神经炎症、β淀粉样蛋白沉积?

肠道菌群是Aβ和脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)的重要来源,其中革兰阴性杆菌可分泌大量的LPS。肠道微生物可影响大脑Aβ的沉淀,对Aβ前体蛋白转基因小鼠模型的研究发现,无菌Aβ前体蛋白转基因小鼠可明显降低Aβ的沉淀;与移植野生型小鼠肠道菌群的小鼠相比,移植Aβ前体蛋白转基因小鼠肠道菌群的无菌Aβ前体蛋白转基因小鼠大脑中Aβ水平明显升高。细菌Aβ与中枢神经系统Aβ的初级结构不同,但三级结构有相似之处,肠道细菌Aβ可能激活免疫系统,增强大脑对内源性神经Aβ产生的免疫反应。

LPS可导致神经炎症的发生率升高,影响AD患者的认知。有研究人员通过给予幼年(2月龄)和老年小鼠(12月龄)低剂量LPS(每周1次,持续6周)的研究发现,与幼年小鼠相比,老年小鼠偶发全身炎症的易感性增加,且全身炎症使老年小鼠的探索性活动减少,情景记忆力和空间记忆力显著下降;而全身炎症可诱导幼年小鼠急性小胶质细胞的活化,并使其认知和记忆恢复到基本水平,因此,可将LPS作为细菌病原体入侵机体的检测标志物之一。LPS可作用于白细胞和小胶质细胞Toll样受体CD14/Toll样受体1,刺激炎症因子的释放,并促进大脑Aβ的产生,进而损害少突胶质细胞和髓鞘。Aβ1-42还可作为Toll样受体4受体激动剂,引起大脑Aβ水平持续增高,形成恶性循环,加重AD病情进展。

所以,近年来越来越多的专家学者通过更多的试验,验证调整肠道菌群对预防和治疗AD的有效性,其可能的作用机制包括减轻AD的病理改变、改善脑内炎症、影响血脑屏障及神经递质的产生等。

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